Nintedanib Esylate là một dẫn xuất indolinone tổng hợp có công thức dưới dạng muối ethylsulfate, hoạt động như một chất ức chế nội bào của tyrosine kinase thụ thể. Nó nhắm vào các thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, các thụ thể của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và các thụ thể của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu-, cùng với các kinase Src và Flt{4}}3. Nguyên liệu thô được tổng hợp thông qua các phản ứng hữu cơ nhiều giai đoạn có kiểm soát-với các thông số kết tinh chính xác để đảm bảo kích thước hạt và dạng đa hình ở trạng thái rắn cần thiết để sản xuất liều rắn qua đường uống.
Thông số hóa học và vật lý
|
tham số |
Đặc điểm kỹ thuật |
|
Tên hóa học |
Hợp chất axit etanesulfonic với metyl 3-({[4-(N-metyl-2-(4-metylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl]amino}(6-metoxy-2-metylindol-3-yl)metyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylat |
|
Số CAS |
656247-18-6 (Esylate) / 287930-75-0 (Cơ sở miễn phí) |
|
Công thức phân tử |
C31H33N5O4 · C2H6O4S |
|
Trọng lượng phân tử |
649,76 g/mol |
|
Ngoại hình |
Bột tinh thể màu vàng sáng đến vàng |
|
độ hòa tan |
Thực tế không hòa tan trong nước; ít tan trong metanol; hòa tan trong dimethyl sulfoxide |
Thông số chất lượng và phân tích
|
tham số |
Tiêu chí/Phương pháp chấp nhận |
|
Xét nghiệm (Cơ sở khô) |
98,5% đến 101,5% (Sắc ký lỏng hiệu suất cao) |
|
Danh tính |
Được xác nhận bằng hấp thụ hồng ngoại và thời gian lưu HPLC |
|
Mất mát khi sấy khô |
Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5% (105 độ, Phân tích trọng lượng) |
|
Dư lượng khi đánh lửa |
Nhỏ hơn hoặc bằng 0,1% (Thử nghiệm tro sunfat) |
|
Kim loại nặng |
Nhỏ hơn hoặc bằng 10 ppm (Phương pháp quang phổ khối plasma kết hợp cảm ứng) |
|
Tạp chất được chỉ định riêng lẻ |
Nhỏ hơn hoặc bằng 0,10% (HPLC gradient) |
|
Tổng tạp chất |
Nhỏ hơn hoặc bằng 0,5% (HPLC gradient) |
|
Dung môi dư |
Ethanol Nhỏ hơn hoặc bằng 5000 ppm, Dichloromethane Nhỏ hơn hoặc bằng 600 ppm, Ethyl Acetate Nhỏ hơn hoặc bằng 5000 ppm (Sắc ký khí Headspace) |
|
Phân bố kích thước hạt |
D(0,5): 5 µm đến 15 µm; d(0.9): Nhỏ hơn hoặc bằng 30 µm (Nhiễu xạ Laser) |
Tiêu chuẩn sản xuất và chế biến
Lộ trình tổng hợp:Quá trình tổng hợp hữu cơ nhiều giai đoạn hội tụ bằng cách sử dụng hệ thống phản ứng chuyên dụng có chức năng giám sát sắc ký liên tục trong quá trình.
Quá trình thanh lọc:Quá trình kết tinh phân đoạn nhiều giai đoạn và rửa dung môi có mục tiêu được thiết kế để tách các phân đoạn hoạt động và loại bỏ các chất trung gian liên quan đến quy trình.
Kiểm soát cơ sở:Quá trình phân tách, phân hủy và đóng gói cuối cùng được thực hiện trong môi trường phòng sạch ISO Cấp 8 sử dụng công nghệ cách ly rào cản cục bộ.
Quy mô sản xuất:Khả năng sản xuất thương mại được cấu trúc cho sản lượng hàng năm từ nhiều{0}}kg đến tấn hàng năm theo các thông số quy trình được xác thực đầy đủ.
Tài liệu quy định và hỗ trợ
Hồ sơ ma túy tổng thể:Tài liệu toàn diện Loại II được duy trì để hỗ trợ việc đệ trình quy định toàn cầu và đăng ký sản phẩm thuốc.
Chứng nhận phân tích:Giấy chứng nhận phân tích hoàn chỉnh được cung cấp kèm theo mỗi lô sản xuất thương mại.
Bảng dữ liệu an toàn:Nhận dạng mối nguy hiểm toàn diện, hướng dẫn xử lý và tài liệu về độc tính phù hợp với tiêu chuẩn quốc tế.
Hồ sơ ổn định:Các gói dữ liệu về độ ổn định theo thời gian thực (25 độ / 60% RH) và tăng tốc (40 độ / 75% RH) có sẵn để đánh giá kỹ thuật.
Đóng gói và lưu trữ
|
Bao bì sơ cấp |
Túi polyetylen-dược phẩm hai lớp-mật độ thấp{2}}, được hàn nhiệt-dưới áp suất nitơ dương. |
|
Bao bì thứ cấp |
Các thùng trống bằng nhựa polyetylen-mật độ cao cứng nhắc được trang bị các con dấu bảo mật-có bằng chứng giả mạo. |
|
Kiểm soát độ ẩm |
Gói hút ẩm silica gel cấp thực phẩm-được đặt giữa các lớp đóng gói. |
|
Trọng lượng tịnh tiêu chuẩn |
Cấu hình 1 kg, 5 kg và 25 kg mỗi container. |
|
Điều kiện bảo quản |
Bảo quản trong hộp kín, tránh ánh sáng và độ ẩm ở nhiệt độ phòng được kiểm soát từ 15 độ đến 25 độ. |
Ứng dụng dược phẩm
Xơ phổi vô căn:Hoạt chất dược phẩm được sử dụng trong công thức viên nang uống được thiết kế để làm chậm sự suy giảm chức năng phổi thông qua ức chế tăng sinh nguyên bào sợi.
Điều trị ung thư:Được kết hợp vào các phác đồ kết hợp nhằm vào sự hình thành mạch khối u và tăng sinh tế bào ở các loại mô học cụ thể.
Bệnh phổi kẽ:Áp dụng trong sản xuất thuốc uống rắn chuyên dụng nhằm mục đích giảm sự suy giảm dần dần khả năng sống cưỡng bức.
Nghiên cứu tiền lâm sàng:Được sử dụng làm tiêu chuẩn tham chiếu phân tích và nguyên liệu thô trong nghiên cứu về cơ chế ức chế dòng kinase và tái tạo mô.
Câu hỏi thường gặp
Hỏi: Tài liệu quy định nào được cung cấp để hỗ trợ việc nộp đơn thuốc gốc?
Trả lời: Có sẵn Hồ sơ tổng thể về thuốc (DMF) toàn diện được chuẩn bị ở định dạng Tài liệu kỹ thuật chung (CTD), chứa dữ liệu hóa học, sản xuất và kiểm soát (CMC) hoàn chỉnh, phương pháp phân tích và hồ sơ tạp chất.
Câu hỏi: Làm thế nào để đảm bảo tính nhất quán và tính ổn định đa hình từ-đến{1}} từng đợt?
Trả lời: Quá trình sản xuất tuân theo quy trình kết tinh đã được xác thực bằng cách sử dụng gradient nhiệt độ được tiêu chuẩn hóa và tốc độ khuấy tự động, đảm bảo phân bố kích thước hạt đồng đều và dạng đa hình ổn định duy nhất được xác nhận bằng nhiễu xạ bột tia X (XRPD).
Hỏi: Các quy trình kiểm soát nhiệt độ và vận chuyển tiêu chuẩn cho số lượng thương mại là gì?
Đáp: Các lô hàng được đóng gói trong các thùng chứa-chống ẩm, chống ẩm-có thiết bị theo dõi nhiệt độ liên tục theo yêu cầu, đảm bảo duy trì nguyên tắc bảo quản (2 độ đến 8 độ) trong suốt quá trình vận chuyển.
Câu hỏi: Cấu hình phân bố kích thước hạt tùy chỉnh (PSD) có sẵn để nén trực tiếp không?
Trả lời: Có, các thông số nghiền mịn và nghiền chuyên dụng có thể được điều chỉnh trong giai đoạn xử lý cuối cùng để đáp ứng các yêu cầu phân bố kích thước hạt cụ thể để nén trực tiếp hoặc làm đầy viên nang chuyên dụng.
Chú phổ biến: nintedanib esylate, nhà sản xuất, nhà cung cấp, nhà máy sản xuất nintedanib esylate tại Trung Quốc







